徐海苗教授:HK2有望成为检测人体体液中肿瘤细胞的新型标志物

开幕式现场

6月9-11日，中华医学会第二十一届全国细胞病理学会议在武汉圆满举行。会议由中华医学会、中华医学会病理学分会主办，湖北省医学会病理学分会、湖北省妇幼保健院承办。

会议期间，中华医学会病理学分会细胞学组副组长、浙江省肿瘤医院病理科副主任徐海苗教授作了大会专题报告，题为《基于HK2的体外糖代谢检测及后续单细胞测序技术在脑脊液样本中的应用》。

徐海苗教授

“HK2+细胞学”联合检测

提高脑脊液诊断敏感性

徐海苗教授介绍，脑膜转移癌(meningeal carcinomatosis，MC)是恶性肿瘤细胞累及蛛网膜下腔进入脑脊液的结果，其起病隐匿，临床表现无特异性，且颅内一般无实质性病灶。在实体肿瘤中占4％~15％，是恶性肿瘤致死的重要原因之一。

肺癌是最易发生脑膜转移的实体肿瘤之一，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者约有3-5%会发生脑膜转移，伴有EGFR驱动基因突变的非小细胞肺癌患者发生脑膜转移（LM）的几率为9.4%，伴有ALK重排的非小细胞肺癌患者发生脑膜转移的几率为10.3%。确诊后未进行相关治疗的脑膜转移癌患者中位生存期仅为4周-6周。

目前针对脑膜转移癌的诊断方式主要包括：临床表现和影像资料、脑脊液细胞学检测、脑脊液薄层液基细胞学、脑脊液免疫细胞化学、脑脊液基因检测等。

考虑到脑脊液细胞数量有限及细胞容易变形或自溶，无法同时行细胞蜡块及免疫细胞化学检测明确；而脑膜转移癌患者脑脊液中富含肿瘤细胞、核酸及蛋白，是目前脑膜转移癌诊断的最佳“液体活检”样本。

基于此，徐海苗教授开展了一项利用细胞糖代谢标志物HK2检测脑脊液中恶性肿瘤细胞，并通过单细胞测序技术进行验证的研究。

该研究共入组26例脑脊液样本，其中18例经头颅磁共振成像及临床症状明确诊断为肺癌脑膜转移组，8例为神经系统良性病变患者作为对照组。

徐海苗教授ppt截图

研究结果显示：

脑脊液细胞病理学方法的敏感性为66.7%，特异性为100%，阳性预测值100%，阴性预测值57.1%。

HK2检测的灵敏度为66.7%，特异度为87.5%，阳性预测值92.3%，阴性预测值53.8%。

18例肺癌脑膜转移脑脊液中，经HK2与细胞学联合检测，结果提示14（77.8%）例为阳性，4（22.2%）例为阴性，敏感性达77.8%。

其中，对细胞学未能明确诊断的2例，包括1例非典型、1例阴性，经细胞学联合HK2检测结果可确认为脑膜转移癌，1例非典型经过单细胞拷贝数变异检测证实，1例首次细胞学阴性样本后同次入院再次送检脑脊液脱落细胞学，发现肿瘤细胞证实脑膜转移癌。

研究结果表明，HK2检测在肺癌脑膜转移脑脊液诊断中有一定价值，特别是细胞学联合HK2检测可有效提高脑脊液细胞学敏感性，有利于患者下一步诊疗。

HK2与多种肿瘤高度相关

徐海苗教授介绍，HK2在多种肿瘤中出现高表达，并与不良预后相关。

TCGA数据库中涵盖了常见的33种肿瘤中，半数呈现 HK2 mRNA 表达水平的明显上调。59%的结直肠癌组织样本呈现HK2阳性。86.1%的宫颈癌中出现HK2高表达，且HK2的高表达与较大的瘤体、高病理分级和预后不良相关。77%的乳腺癌脑转移灶样本出现HK2高表达，并且HK2过表达与术后患者生存率低显著相关。^[1][2][3]

徐海苗教授认为，鉴于HK2在肿瘤细胞中的选择性表达和在正常成人组织中相对有限的表达， HK2 有望成为检测人体体液中高糖酵解活性肿瘤细胞的新型标志物，并且与液体活检中常用的上皮或间充质标志物的表达水平无关。

参考资料：

[1] Tang Z, Li C, Kang B, et al. Gepia: A web server for cancer and normal gene expression profiling and interactive analyses[J]. Nucleic Acids Res, 2017, 45(W1): W98-w102.

[2] Tang Z, Kang B, Li C, et al. Gepia2: An enhanced web server for large-scale expression profiling and interactive analysis[J]. Nucleic Acids Res, 2019, 47(W1): W556-w560.

[3] Hamabe A, Yamamoto H, Konno M, et al. Combined evaluation of hexokinase 2 and phosphorylated pyruvate dehydrogenase-e1α in invasive front lesions of colorectal tumors predicts cancer metabolism and patient prognosis[J]. Cancer Sci, 2014, 105(9): 1100-1108.

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